Alzheimer: como a dieta low carb pode ser o caminho da prevenção! (Parte I)

A partir desse post, vou publicar em quatro partes um excepcional artigo que vai nos mostrar com clareza como entender uma das doenças que mais preocupa as pessoas em idade madura na atualidade, a Doença de Alzheimer.

Como qualquer doença degenerativa, a melhor política é sempre a prevenção do que o tratamento.

Muitos estudos recentes tem nos oferecido ferramentas para poder por em prática medidas pertinentes com o conhecimento da fisiopatologia  que possam, concretamente, nos proteger dessa enfermidade.

O artigo, por se tratar de um tema de neurologia é de fato um pouco complexo, mas o resultado sugerido é simples: reduzir o consumo de carboidratos!

Vamos então tentar entender o porquê!

  

AS CAUSAS METABÓLICAS DA DOENÇA DE ALZHEIMER

Como a população do mundo industrializado envelhecendo, as doenças associadas com a faixa etária consumem uma parcela maior dos nossos orçamentos de saúde e impor encargos crescentes sobre a qualidade de vida dos pacientes e seus cuidadores. As estimativas sugerem que nos EUA, a Doença de Alzheimer (DA) afeta 12 por cento das pessoas com mais de 65 anos de idade e quase 50 por cento das pessoas acima de 85, com as previsões de estar a incluir 16 milhões de pessoas em 2.050,¹ os custos nacionais de saúde associados com a DA são esperados em superar um trilhão de dólares em meados do século.¹

INSULINA E ALZHEIMER

Considerando o fato de que a DA não tem cura conhecida e as terapias atuais são em grande parte ineficazes, identificar os fatores desencadeantes ou potencialmente agravantes dessa enfermidade é de suma importância, pois a prevenção e detecção precoce é fato determinante para diminuir - ou pelo menos retardar – as amplas dificuldades físicas, emocionais e financeiras criadas por tal doença. A prevenção também é fundamental, porque os sintomas muitas vezes não aparecem até que uma perda de neurônios funcionais esteja tão ampla que danos irreversíveis já tenham se iniciado.

Tem emergido evidência epidemiológica e clínica significativa sugerindo que a DA está entre as "doenças da civilização", causadas principalmente pelas modernas dietas ocidentais e estilos de vida em desacordo com a fisiologia humana. O consumo elevado de carboidratos refinados e gorduras poliinsaturadas ricas em ômega-6, baixa ingestão de antioxidantes, a falta de atividade física aliadas ao equívoco da preocupação com as taxas de colesterol e com o consumo de gorduras saturadas estão combinados para criar uma tempestade perfeita para a glicação e o estresse oxidativo no cérebro, resultando no grave declínio cognitivo que torna quase impossível realizar as tarefas de uma vida cotidiana.

O atual ambiente dietético evolutivamente dissonante (ou seja: em desacordo com aquela que seria melhor alimentação para o ser humano na sua linha de evolução, NT) tem sido ligado a condições tão diversas como a doença cardíaca, diabetes, artrite reumatoide, a síndrome de ovário policístico (PCOS), e esquizofrenia.^2,3Muitas vezes, o cérebro é visto como um espaço fechado, como se a barreira hemato-encefálica fosse uma fronteira impenetrável que poupa o cérebro dos efeitos deletérios que o resto do corpo sofre, como resultado de uma dieta fisiologicamente incongruente. No entanto, a investigação sobre DA confirma o cérebro além de ser tão sensível aos insultos metabólicos e ambientais, quanto o resto do corpo, é também, devido à sua alta demanda de energia, ao desproporcional consumo de oxigênio, alta concentração de ácidos graxos poli-insaturados de cadeia longa propensos ao processo de oxidação (PUFAs) e reduzida capacidade de regeneração, o cérebro é particularmente vulnerável aos efeitos nocivos das modernas dietas ocidentais. ^2-10  

A investigação sobre essa patologia, como a de muitas outras moléstias crônicas e degenerativas, é cheia de incertezas sobre quais fatores são causadores e quais são apenas correlatos. No entanto, a literatura atualizada aponta para fatores genéticos e ambientais que aumentam muito o risco de se desenvolver esta condição. O perfil de risco tem uma forte base em epigenética - a influência da dieta e do estilo de vida sobre como genótipos específicos são expressos. Os dois fatores de risco mais marcantes parecem ser: 1) o hiperinsulinismo e  2) possuir um ou dois alelos E4 para o gene da apolipoproteína E (ApoE4), que está envolvida no processamento de lípidios. (Veja o quadro na página 34)

A posse de um alelo E4 é tão fortemente correlacionada com a DA que um dos autores do estudo o chama de "gene de suscetibilidade." ¹¹ Indivíduos heterozigotos ApoE4 (pessoas com um alelo) têm cinco vezes mais risco de desenvolver DA, e para os homozigotos (dois alelos) é estimado um risco de vida impressionante entre 50-90 porcento.¹² Apesar dessa herança genética ser aparentemente contundente, o alelo ApoE4 não é nem necessário nem suficiente para o desenvolvimento da DA, uma vez que 50 por cento das pessoas com DA não são portadores, e alguns homozigotos E4 nunca desenvolvem a doença.¹³ Por outro lado, o outro fator de risco conhecido – hiperinsulinismo - eleva o risco em 43 por cento, independentemente do estado da ApoE. Como a hiperinsulinemia ocorre em cerca de 40 por cento das pessoas com mais de sessenta anos de idade, não é de se estranhar que se correlacione com uma condição que atinge preferencialmente na velhice.¹⁴

Alguns pesquisadores acreditam que a conexão entre o prejuízo do metabolismo da glicose e da sinalização da insulina com DA é tão forte que eles se referem a essa doença como "diabetes tipo 3." ¹⁵De fato, diabetes tipo 2 (DM2) - uma condição decorrente do metabolismo inadequado da glicose e da sinalização da insulina - tem sido identificada como um fator de risco adicional para o desenvolvimento de DA. ^16,17 Além disso, as alterações patológicas que ocorrem no cérebro da DA se parecem fisicamente com as observadas no pâncreas e no sistema vascular na DM2.^9,18 Diabéticos tipo 2 que possuem genes ApoE4 estão em maior risco para a DA, com um risco ainda mais grave reservado para aqueles tratados com insulina exógena .¹⁹ Isto sugere que tanto a diabetes tipo 2 ou aspectos relacionados à síndrome metabólica emergem a DA, ou que são consequências distintas de uma mesma causa subjacente – onde a a insulina seria o fator primordial.

Uma vez que nem todos os diabéticos tipo 2 desenvolvam a DA e que nem todos os pacientes com DA sejam diabéticos, isso poderia dissuadir da noção de que a diabetes provoque DA. O que é mais provável e que a pesquisa parece dar significativo suporte é que ambas se tratem de primos fisiológicas. Isto é, sejam o resultado dos mesmos desequilíbrios metabólicos subjacentes, mas manifestando-se de forma diferente dependendo de quais sejam as partes do corpo afetadas.

Clinicamente, os pacientes com DA têm diminuição da função cognitiva e lapsos de memória que progressivamente vão ficando mais marcantes e, finalmente, afetam o desempenho global das tarefas da vida cotidiana. Fisiologicamente, a DA é caracterizada por várias características físicas que podem ser medidas ou observadas através da biópsia, tomografia por emissão de pósitrons (PET), ou a autópsia. Estes incluem placas extracelulares insolúveis feitos de beta-amilóide (βA); emaranhados neurofibrilares intracelulares (NFTs) resultante da hiperfosforilação da tau (uma proteína associada a microtúbulos); perda de neurônios do hipocampo; uma diminuição na produção de acetilcolina do cérebro; e um declínio acentuado no uso de glicose em regiões do cérebro associadas à memória e aprendizado.^5,11,20-22 Todas essas mudanças podem ser logicamente explicado como as sequelas resultantes da desregulação de longo prazo da sinalização da insulina e do metabolismo da glicose. Seus efeitos nocivos são agravados por outras características da moderna dieta ocidental e de um estilo de vida em desacordo com a evolução no que diz respeito ao consumo de carboidratos refinados, um desequilíbrio acentuado na ingestão de ácidos graxos essenciais ômega-3 e ômega-6, a falta de vegetais e frutas ricas em micronutrientes e antioxidantes, e a redução da atividade física. 

MARCAS FÍSICAS DA DOENÇA DE ALZHEIMER:

A Redução no uso cerebral da glicose

Uma das observações mais marcantes em pacientes com DA é um declínio acentuado na taxa em que seus cérebros usam a glicose (chamada de taxa metabólica cerebral de glicose [CMRglu]). Especificamente, essa redução do consumo de energia está localizada em regiões do cérebro envolvidas no processamento da memória e aprendizado. ^10,11,21,24  Tomografias, exames do tipo PET scans em pessoas com alto risco de desenvolver DA mostram que este declínio ocorre muito antes que os sintomas da doença de Alzheimer estejam presentes, e parece ser o primeiro passo de uma longa cadeia de eventos cujo epílogo é a evidência da DA. O declínio pode ser detectado em pessoas em risco tão jovem quanto seus vinte ou trinta anos - décadas antes da manifestação de DA.¹¹Quedas mais dramáticas são vistas nos últimos anos, com as maiores quedas ocorrendo em pessoas com a característica genética de homozigóticos ApoE4.²⁰Estas quedas estão associadas ao envelhecimento normal, mas nas pessoas em situação de risco para a DA, começam em uma idade mais jovem e o declínio tem uma forma mais agressiva.

Vale ressaltar que os indivíduos testados em idades mais jovens são cognitivamente normais; eles não mostram sinais clínicos da doença de Alzheimer, por isso, não há motivo para suspeitar que a perturbação metabólica e  cognitiva esteja se formando. Este lento declínio no uso de glicose cerebral pode ser visto como uma espécie de "canário na mina de carvão"  – uma evidência pré-clinica de que algo deu errado muito antes do dano progredir ao ponto de óbvios sinais e sintomas. Com o consumo desproporcional de energia pelo cérebro (com apenas 2 por cento do peso do corpo, ele usa cerca de 20 por cento de glicose e oxigênio do corpo), qualquer redução regional no metabolismo energético terá dramáticos efeitos.²⁵

A extensão da redução na CMRglu está ligada a gravidade da doença. Um estudo longitudinal utilizando tomografias para medir CMRglu em pessoas com idades entre 50-80 mostrou que pessoas com o menor CMRglu no início do estudo experimentaram o desenvolvimento mais rápido de DA.²⁴ No início do estudo, o metabolismo da glicose no hipocampo em pessoas que progrediram de normal para DA foi de 26 por cento inferior ao de pessoas que não desenvolveram DA, e a taxa anual de declínio em média 4,4 por cento. Assumindo que as taxas de declínio tem um coeficiente constante, uma extrapolação retrospectiva indica que o declínio pode ter começado vários anos antes da pesquisa, e, possivelmente, décadas antes de quaisquer sinais evidentes de DA estarem presentes. No início do estudo, apesar de já haver uma reduzida  CMRglu em alguns indivíduos, todos os indivíduos eram cognitivamente normais. Isto sugere que a redução da utilização de glicose no cérebro pode ser um dos primeiros acontecimentos em DA. As fraquezas ocasionais e esquecimento que nós associamos com o envelhecimento normal poderiam, de fato, ser os primeiros sinais de que o cérebro está perdendo a sua capacidade de nutrir-se de forma eficaz.

Emaranhados neurofibrilares

Uma segunda característica física do DA são os  “emaranhados” neurofibrilares intracelulares (NFTs) à base de proteína tau hiperfosforilada. Tau é uma proteína que se liga aos micro túbulos e promove a estabilização da estrutura interna da célula. A tau hiperfosforilada não se liga aos micro túbulos, ao invés disso se emaranha sobre si própria, deixando esses detritos no interior da célula, o que também resulta num citoesqueleto indevidamente construído, levando ao comprometimento funcional da célula.^12,26 Um resultado crítico de micro túbulos malformados é a perda da estrutura e da função dos axônios e dendritos neuronais-as projeções responsáveis ​​pela comunicação celular - envio e recebimento de impulsos elétricos e materiais metabólicos.²⁶

Qual é, então, a causa da fosforilação da tau? Esta é regulada pela enzima glicogênio sintase-quinase 3β (GSK-3β). A insulina inibe esta enzima, por isso, se o cérebro é resistente à insulina, o processo não é inibido. Uma característica interessante liga a tau hiperfosforilada de volta à ApoE4. Das três isoformas de ApoE, a E4 é a única em sua incapacidade de vincular tau. Foi provado que a  isoforma E3 se liga à tau (com igual suspeita sobre isoforma E2), o que impede, ou minimiza a sua fosforilação.

Peptídeo beta-amilóide

A característica mais proeminente física de um cérebro de Alzheimer é a acumulação de placas extracelulares insolúveis consistindo de peptido beta-amilóide (βA). Esse peptídeo é o resultado da clivagem normal da proteína precursora amilóide (APP), mas a sua acumulação e a agregação em placas representa a característica de excelência da DA.²⁷ βA é encontrado em mais quantidade em cérebros com DA do que em cérebros saudáveis.²⁸ Este fato é digno de nota porque concentrações menores de βAtendem a permanecer solúveis; concentrações mais elevadas formam placas mais prontamente.²⁹

Se essas placas estejam a causar ou agravar a DA, é fundamental para identificar por que elas estão sendo secretadas para fora da célula e por que eles não são degradadas normalmente. Tem sido demonstrado que a insulina está atrás de ambos estes fenômenos: a insulina estimula a secreção de duas formas de βAassociadas a DA, e ela também inibe a sua degradação e sua depuração (clearance: remoção fisiológica).³⁰

Ao invés de um aumento da produção de βA no interior da célula, a pesquisa indica que é a depuração extracelular reduzida que causa a acumulação da βA. O βA é eliminado principalmente pela enzima degradante da insulina (IDE). A afinidade da IDE pela insulina é tão elevada, no entanto, uma vez que a presença mesmo de pequenas quantidades de insulina inibe completamente a degradação de βA.³⁰ A insulina atua como um tipo de inibidor competitivo, de modo a que quando a insulina está presente, a IDE estará "ocupada" fazendo seu clearance, deixando βA a acumular. A hiperinsulinemia equivale a uma “deficiência funcional de IDE“  (se não for já uma deficiência clínica). Isso representa um ataque ainda maior à população em envelhecimento, pois ocorre a redução da produção da IDE com a idade, ao final existe um aumento da quantidade de substrato combinado com menor atividade enzimática.³¹  

Assim como a insulina pode ser vista como um inibidor competitivo de IDE para a degradação de βA, a βApode ser vista como um inibidor competitivo da insulina para o seu receptor. Isso foi provado em células humanas in vitro com a βA reduzindo a ligação da insulina ao seu receptor num modelo de dose – dependência. ²⁸ Os níveis de insulina já estão reduzidos no cérebro de pacientes com DA, e agora existe algo que interfere com a ligação adequada da pouca insulina ainda presente.

Devido a depuração reduzida via IDE, a βA acumula, e quanto mais ela se acumula, mais propensa é  a formação de placas insolúveis. Dois outros fatores que contribuem para a formação de placas estão intimamente relacionados aos fatores de risco genéticos e metabólicos para o genótipo DA-ApoE e hiperinsulinismo (com hiperglicemia associada). Autópsia de cérebros humanos com DA mostra que a quantidade de placa presente e sua densidade estão diretamente influenciadas pelo genótipo ApoE, com homozigotos E4 com as placas mais densas e mais extensas. As seções do cérebro de pacientes com DA homozigotos ApoE4 são tão cheio de placas de βAque muitas vezes eles podem ser distinguidos daqueles de portadores E3 sem microscópio.³²

As próprias partículas ApoE foram identificadas nas placas amilóides. No entanto, indícios evidentes de que elas se ligam diretamente às placas ainda está faltando. O que foi estabelecido de fato é que  as partículas ApoE se ligam aos produtos de glicação avançada (AGEs), e que um outro fator que contribui para a insolubilidade das placas é o seu grau de glicação. As placas se tornam glicadas (ligadas ao açúcar) e formam ligações cruzadas entre si, resultando em AGEs tóxicos. São nas placas glicadas e em AGEs que as partículas da ApoE realmente se ligam. A glicação é um fator de exposição à concentração de glicose e ao prazo que isso ocorre, com mais AGEs se formando quanto mais exposição a altas concentrações de glucose.³³ Conclui-se que em um corpo que é hiperinsulêmico, e um cérebro que é resistente à insulina, o aumento da insulina periférica irá inibir a depuração de βAsolúvel pela IDE, fazendo assim com que a substância amilóide permaneça no espaço extracelular por um longo período de tempo, e a "hiperglicemia" funcional no cérebro irá proporcionar um elevado nível de glicose - a tempestade perfeita para a glicação da βA e a sua agregação em placas insolúveis. Como se isso não fosse o suficiente para desafiar um cérebro que já está lutando para metabolizar seu combustível de forma eficiente, os AGEs já foram demonstrados serem neurotóxicos, provavelmente através da indução de apoptose (morte celular) e peroxidação lipídica, um processo que é especialmente prejudicial para as células cujas membranas são particularmente ricos em PUFAs (ácidos graxos, ou seja gordura!, NT).^10,33

Semelhante à redução do CMRglu, a acumulação de AGEs é um produto normal do envelhecimento, mas a formação de AGEs ocorre mais rapidamente e em maior grau em pacientes com DA. Cérebros de DA mostram mais AGEs do que aqueles produzidos em indivíduos saudáveis​​, dos grupos de controle.³⁴Foi demonstrado que as partículas ApoE4 tem uma afinidade três vezes maior de ligação com AGEs do que a ApoE3, e as apoproteinas propriamente  são mais sujeitas à glicação. O aumento das partículas da ApoE glicada foram detectadas em fluido cérebro espinhal (FCES) de pacientes com DA.^34,35 O insulto fisiológico da ApoE glicada  é que as partículas de LDL ApoE ajuda o transporte (e os seus passageiros críticos como o colesterol e ácidos graxos) através da barreira hemato-encefálica. LDL contendo ApoE normal será reconhecido pelo seu receptor e prossegue sua rota, enquanto que a ApoE glicada não é reconhecida, privando assim as células do cérebro de receber esses blocos essenciais de construção tecidual. ⁶

Há ainda mais sobre a interação do genótipo da ApoE e βA. O genótipo de ApoE influencia a produção de enzimas degradante da insulina (IDE), com os homozigotos E4 expressando 50 por cento menos IDE no hipocampo do que os portadores não-E4.²⁷Não é sabido se o próprio genótipo ApoE4 cause uma redução da IDE. Esses aspectos podem ser discutidos como um resultado do genótipo geral dos (homens) caçadores-coletores que não foi concebido para a dieta ocidental rica em carboidratos. Homens pré-agricultores, presumivelmente, teriam obtido a maioria de suas calorias provenientes de gorduras e proteínas e, portanto, tiveram uma menor necessidade de insulina e IDE.^36,37

Vários autores têm afirmado que βA é tóxico. É acreditado que a βA penetra nas membranas plasmáticas neuronais, onde conduz à peroxidação lipídica (A peroxidação lipídica ou lipoperoxidação é a incorporação de um oxigênio molecular (radical livre) sobre os ácidos graxos da membrana celular, levando à destruição de sua estrutura, perda das trocas metabólicas e, em última condição, à morte celular, NT).¹⁰ Também tem sido implicado na desativação  de uma subunidade do complexo piruvato desidrogenase, inibindo assim a conversão do piruvato em acetil-CoA e a eventual produção de energia celular, como o ATP. ³²Outra forma de βAafetar o metabolismo da glicose no cérebro é que os fragmentos de ßA interrompem a sinalização de insulina através da ligação de sinapses neuronais, o que altera a sua forma e função.^15,38 Os receptores de insulina são abundante nas sinapses, por isso, se a integridade da própria sinapse for comprometida, os receptores não vão funcionar efetivamente.

É fácil ver por que uma escola de pensamento subscreve a crença de que as placas de βAcausam DA. No entanto, uma teoria alternativa que está emergindo onde argumenta-se que o βA efetivamente pode ser protetor. Esta visão mais holística da patologia será abordada após uma discussão sobre o papel crítico da insulina na causalidade e progressão da Doença de Alzheimer.

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As referências bibliográficas estarão na parte final do artigo.

Veja aqui uma lista de dez filmes onde a Doença de Alzheimer é o tema principal.