Insulina e disfunção de endotélio

A resistência à insulina é frequentemente associada com a disfunção endotelial e tem sido proposto que desempenha um papel preponderante nas doenças cardiovasculares. A insulina exerce ações pró e anti-aterogênicos na vasculatura. O equilíbrio exercido pela insulina entre as ações vasodilatadores dependentes de óxido nítrico (NO) e das ações vasoconstritoras dependentes de endotelina-1, é regulada pela PI3K - fosfatidilinositol 3-dependente de quinase - e pela MAPK - proteína-quinase ativada por mitogéno - de sinalização dependente de endotélio vascular, respectivamente. Durante condições de resistência à insulina, ocorre deficiência na via específica da sinalização dependente de PI3K o que pode causar um desequilíbrio entre a produção de NO e a secreção de endotelina-1 levando a disfunção endotelial. Sensibilizadores de insulina que têm como alvo seletivo a insuficiência da via da sinalização de insulina são conhecidos em melhorar a disfunção endotelial.

Nesta revisão, discutimos os mecanismos celulares no endotélio subjacente às ações vasculares da insulina, o papel de resistência à insulina na mediação da disfunção endotelial, e o efeito de sensibilizadores de insulina em restabelecer o equilíbrio nas ações pró e anti-aterogênicas da insulina.

A resistência à insulina desempenha um papel fisiopatológico na diabetes tipo 2 e está frequentemente presente na obesidade, hipertensão, doença arterial coronariana, dislipidemias e síndrome metabólica [1,2]. A epidemia global de obesidade está impulsionando o aumento da incidência e prevalência de resistência à insulina e as suas complicações cardiovasculares [3]. A insulina regula a homeostase da glicose, não apenas por promover a disposição de glicose ao músculo esquelético e ao tecido adiposo, e a inibição da gliconeogênese no fígado [2], mas também através do controle do fornecimento de nutrientes ao tecidos-alvo por ações na microvasculatura [4]. A produção de óxido nítrico (NO) induzida pela insulina a partir de endotélio vascular leva ao aumento do fluxo de sangue que melhora ainda mais a captação de glucose no músculo esquelético [5].

Ao nível celular, o equilíbrio entre fosfatidilinositol 3-kinase- (PI3K) dependente das vias de sinalização de insulina que regulam a produção de NO endotelial e da proteína quinase ativada por mitógeno  (MAPK), também dependente das vias de sinalização da insulina regulam a secreção da vasoconstritora endotelina-1 (ET-1), determinam a resposta vascular da insulina.

A resistência à insulina é geralmente definida como uma diminuição da sensibilidade ou da capacidade de resposta às ações metabólicas da insulina, tais como a eliminação da glucose mediada por insulina. No entanto, a diminuição de sensibilidade das ações vasculares da insulina também desempenha um papel importante na fisiopatologia dos estados de resistência insulínica [6,7]. Com efeito, a resistência à insulina endotelial é tipicamente acompanhada pela redução da via PI3K-NO e uma via MAPK- ET-1 intacta ou aumentada. Os estados de resistência à Insulina estão associados a alterações metabólicas, que incluem a glicotoxicidade, a lipotoxicidade e a inflamação que também levam à disfunção endotelial.

Com efeito, a deficiência na rota específica na sinalização dependente de insulina da PI3K contribui para recíprocas relações entre a resistência à insulina e a disfunção endotelial que promovem o agrupamento de doenças metabólicas e cardiovasculares em estados resistentes à insulina [8]. Aqui, discutimos o papel da resistência à insulina em intervenções terapêuticas da disfunção endotelial que pode simultaneamente melhorar funções metabólicas e endoteliais nas condições de resistência à insulina.

O termo "disfunção endotelial" refere-se a um fenótipo endotelial desadaptado caracterizado pela biodisponibilidade reduzida de NO, aumento do estresse oxidativo, e elevada expressão de fatores pró-inflamatórios e pró-trombóticos e vaso reatividade anormal [9]. O endotélio saudável desempenha um papel central em funções homeostáticas através da ativa secreção de uma variedade de moléculas que atuam em modos parócrino, autócrino e endócrino. Estas moléculas afetam o tônus vascular, o crescimento e proliferação do músculo liso endotelial e vascular (VSMC), as interações leucócitos/endotélio, a adesão de plaquetas, a coagulação, inflamação e a permeabilidade. O tônus vascular é modulado por substâncias vasoativas derivadas do endotélio que incluem vasodilatadores (por exemplo, óxido nítrico, prostaglandinas (PGI2), fator derivado de endotélio de hiperpolarização (EDHF), ácidos epoxieicosatrienóico (EETs)) e vasoconstritores (por exemplo, angiotensina II (Ang II), ET-1, prostanóides, os isoprostanos). Além de afetar o tônus ​​vascular, os vasodilatadores chave, tais como NO e prostaciclina são anti-proliferativos e anti-inflamatórios, enquanto os vasoconstritores, tais como a ET-1 e Ang II são mitogênicos e pró-inflamatórios.

Tanto em macro e micro vasos (arteríolas, capilares e vênulas que tem menos de 150 micra de diâmetro), o saldo em ações de vasodilatadores e vasoconstritores determina o tônus vascular e a função endotelial.

O NO, um importante determinante da função endotelial, é produzido no endotélio vascular pela ativação da NO-sintase endotelial (eNOS) [10]. As ações vasodilatadoras do NO são primariamente mediadas através de reduções das concentrações intracelulares de cálcio Ca2+ na VSMC secundária à ativação da guanilato-ciclase mediada pelo NO e a formação de GMPc. Elevações no Ca2+ citoplasmático endotelial secundário a ativação dos tortuosos receptores acoplados à proteína G serpentina (por exemplo, receptor de acetilcolina) promovem a ligação de calmodulina e posterior ativação da eNOS. Além disso, a fosforilação da eNOS em Ser¹¹⁷⁷ (posição 1177 do amino ácido serina) por quinases de serina que incluem as Akt, AMPK, e PKA também estimulam a produção de NO num modo independente do Ca2 +. A disponibilidade de L-arginina (substrato para eNOS) e co-fatores enzimáticos (NADPH, flavina-adenina dinucleótido [FAD], mononucleótido de flavina [FMN], e tetrahidrobiopterina [BH4]) também desempenham um papel na regulação da produção de NO pela eNOS [11]. Além de diminuir o tônus vascular, o NO diminui a expressão de moléculas de adesão celular vascular, atenua a produção de citosinas pró-inflamatórias, diminui o recrutamento de leucócitos, inibe a proliferação do VSMC, opõe-se à apoptose, atenua a agregação de plaquetas, e reduz a adesão de monócitos à parede vascular [12]. Assim, a redução da biodisponibilidade de NO favorece um fenótipo vascular disfuncional. Devido à natureza sistêmica desse conjunto de eventos, as manifestações de disfunção endotelial variam dependendo da natureza do leito vascular.

O endotélio disfuncional é um prenúncio de aterosclerose e pode também contribuir para eventos cardiovasculares. É importante ressaltar que a disfunção endotelial está associada independentemente com eventos cardíacos e é marcador para morte de causa cardíaca, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral [13]. Curiosamente, a disfunção endotelial está também relacionada com estados de resistência à insulina, incluindo a diabetes, a obesidade, e à síndrome metabólica [14]. Isso aumenta a suscetibilidade dos pacientes com essas doenças metabólicas para as complicações cardiovasculares, incluindo aterosclerose acelerada, doença cardíaca coronariana e hipertensão.

(...)

Os estados de resistência à insulina são caracterizados por atenuação de algumas respostas específica à insulina na célula, enquanto outras ações de insulina não só persistem como podem ser exacerbadas. Esta resistência à insulina seletiva é observada no fígado, onde a supressão de produção de glucose mediada pela insulina é prejudicada, mas não a lipogênese [20]. Da mesma forma, no endotélio, a produção estimulada pela insulina de óxido nítrico (NO) é prejudicada, mas não a produção da ET-1 [21]. Esta resistência seletiva à insulina é explicada pelo comprometimento específico de rotas das vias de sinalização da insulina (Figura 1). As rotas de sinalização da insulina que regulam tanto a produção endotelial de NO e ET-1 já foram elucidadas [4,22]. (Uma descrição detalhada destas vias é apresentada adiante neste artigo, mas brevemente:) a ligação da insulina aos seus receptores resulta na fosforilação do IRS-1 (substrato de receptor de insulina 1), que em seguida, se liga e ativa PI3K. PI-3,4,5-trifosfato (PIP3), um produto de atividade de PI3K, estimula a fosforilação e ativação de PDK-1 que, por sua vez fosforila e ativa Akt. A Akt fosforila diretamente eNOS na Ser¹¹⁷⁷ resultando em aumento da atividade de eNOS e posterior produção de NO. A insulina estimula a produção da ET-1 utilizando vias de sinalização MAPK dependente (mas não dependente de PI3K) [23]. A insulina estimula o aumento da expressão de PAI-1, VCAM-1 e E-selectina em endotélio usando a via MAPK-dependente [24,25]. A inibição da via PI3K ou Akt induzida pela insulina aumenta PAI-1 e a expressão de Moléculas de Adesão [24]. Estes achados sugerem que que as vias PI3K / Akt estimuladas pela insulina opõe fatores aterotrombóticos no endotélio por múltiplos mecanismos incluindo a produção de moléculas benéficas, como o NO e a inibição de moléculas patogênicas incluindo PAI-1, ICAM-1, VCAM-1 e E-selectina. Na configuração de uma redução seletiva da ativação PI3K e hiperinsulinemia compensatória, as ações pró-hipertensivas, aterogênicas, trombogênicas, e pró-coagulantes da insulina dominam e levam a disfunção endotelial.

No gráfico abaixo vemos a posição de vários desses personagens na
 disfunção do endotélio:

O ramo PI 3-quinase da sinalização da insulina regula a produção do NO (Óxido Nitroso) NO e a vasodilatação do endotélio vascular. O ramo MAP-quinase de sinalização de insulina controla a secreção de endotelina-1 (ET-1) e a expressão da molécula de adesão no endotélio vascular. A glicotoxicidade, lipotoxicidade, e várias citocinas ativam moléculas sinalizadoras que inibem a sinalização PI3K / Akt.

eNOS: óxido nítrico sintase endotelial;

IRS: o substrato do receptor da insulina;

MEK: MAPK quinase;

MAPK: proteína quinase ativada por mitógeno;

PDK: proteína quinase dependente de 3-fosfoinositídeo;

PKC: proteína-quinase C;

IRS: o substrato do receptor da insulina;

ERK: quinase extracelular regulada por sinal;

JNK: C-Jun N terminal quinase;

p70S6K: p70 ribossomal S6 quinase;

AP-1: ativador proteína-1;

NO: óxido nítrico

e ET-1: endotelina-1.

As referências estão disponíveis no artigo original

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Citocina é um termo genérico empregado para designar um extenso grupo de moléculas envolvidas na emissão de sinais entre as células durante o desencadeamento das respostas imunes.

Quinase  (ou cinase) é um tipo de enzima que transfere grupos fosfatos de moléculas doadoras de alta energia (como o ATP) para moléculas-alvo específicas (substratos). O processo tem o nome de fosforilação. A molécula-alvo pode ativar-se ou inativar-se mediante a fosforilação. Todas as cinases necessitam de um íon metálico divalente como o Mg2+ ou o Mn2+ para transferir o grupo fosfato. Estas enzimas são ativadas pelo AMP cíclico, que catalisa a fosforilação de determinadas proteínas.