Ciência: sistema imunológico, tolerância alimentar e microbiota intestinal

O artigo a seguir foi publicado na edição de fevereiro da revista Science, e mostra um estudo que tenta decifrar a modulação da resposta imunológica por células, leucócitos tipo T, para subsequente tolerância aos alimentos. É um artigo um pouco árduo, mas basicamente mostra que pequenas diferenças na expressão celular marcam sua suscetibilidade e respostas aos alimentos ou aos micróbios que habitam o intestino e compõe o microbioma. Esse estudo é uma demonstração de como o sistema imunológico é atrelado ao tubo digestivo, e reforça a quem estuda o tema da imunologia, a importância dos estímulos que os alimentos e da composição da microbiota intestinal (geralmente era chamado de flora intestinal). Isto dá subsídios para o manejo de quadros alérgicos, auto imunes e de baixa resposta imunológica (como em infecções de repetição em crianças) com estratégias de qualificar a composição desse microbioma, além de eventuais cuidados alimentares. 

A seguir o artigo:

O sistema imunológico gastrointestinal (tecido linfóide associado ao intestino) tem a capacidade única de discriminar entre o material inofensivo e potencialmente perigoso. Ele pode levantar uma resposta protetora contra micróbios patogênicos e toxinas, enquanto tolera antígenos de alimentos e micróbios comensais. Este é um desafio dado o grande número de antígenos estranhos, derivadas principalmente de alimentos (> 100 g de proteína por dia), e micróbios comensais que colonizam o intestino (uma estimativa de 100 trilhões, 10 vezes o número de células no corpo humano). A disfunção deste delicado equilíbrio entre a imunidade e a tolerância pode conduzir a patologias tais como alergia alimentar, doenças autoimunes, e infecções. Kim et al. (1) mostra que os antígenos alimentares provocam a geração de um tipo de células T reguladoras (Treg) no intestino delgado que suprime as respostas imunes a comida. Estas células T reguladoras são fenotipicamente e funcionalmente distintas daqueles presentes no cólon (intestino grosso) que suprimem as respostas imunes aos micróbios comensais (2, 3).

O fenômeno de administração por via oral contínua de baixa dose de antígeno estranho induzindo à hipo-responsividade - local e sistêmica – frente a uma subsequente exposição com o antígeno alimentar, é chamado de "tolerância oral" (4, 5). As células Treg são a chave para essa tolerância. Elas controlam as respostas imunitárias patogênicas e são caracterizadas pela expressão do fator de transcrição forkhead box P3 (Foxp3) (6). Células derivadas do timo (tTreg) são essenciais para a manutenção da tolerância imunológica para a homeostase auto-imunitária. No entanto, Foxp3 também pode ser expresso em células T convencionais em resposta a antígenos estranhos (6). Estas células periféricas Treg (pTreg) controlam a imunidade em locais de inflamação, especialmente em superfícies mucosas, e diferem das células tTreg por uma diminuição da expressão do marcador de superfície neuropilina-1 (7, 8). Embora a alimentação com antígenos experimentais induza a geração de células pTreg (4), a influência de uma dieta normal nestas células permanece desconhecida.

Para separar a influência de antígenos alimentares do impacto da microbiota, Kim et al., usou ratos livres de germes ​​(desprovidas de microbiota) crescidos e alimentados com um "aminoácido" elementar dietético carente de antígenos alimentares (camundongos livres de antígenos) e compararam com ratos sem germes,  e também com ratos que abrigavam microbiota sem micróbios patogênicos. A depleção de antígenos dietéticos (ratinhos isentos de antígenos) levou a uma diminuição das células T com experiência em antígenos (CD4 +) no tecido do intestino delgado em relação ao efeito da mesma dieta em ratos sem todos os micróbios intestinais ou com aqueles que abrigavam apenas os "bons" micróbios do intestino. Em consistência com os dados anteriores (2, 3), as células pTreg eram abundantes na lâmina própria do intestino delgado e do cólon de ratinhos com bons micróbios, mas diminuída no cólon de ratos livres de germes. Nesses últimos ratos, a ausência de antígenos alimentares levou à depleção suplementar de células pTreg no intestino delgado, o que sugere que os antígenos alimentares desencadearam a produção de células pTreg no intestino delgado, enquanto que a microbiota provoca a geração de células pTreg no cólon.

Kim et al. descobriu que as células pTreg que surgem em resposta a antígenos alimentares ou pela microbiota podem distinguir-se pela presença de um fator de transcrição denominado receptor gama- t órfão retinóide-relacionado (ROR^t). A depleção das células pTreg induzidas pela microbiota usando camundongos sem micróbios ou pela administração de antibióticos a ratos normais leva a uma diminuição das células (ROR^t)+ pTreg – ou seja células T reguladoras periféricas com a presença do receptor ROR^, enquanto que o desmame de ratos que abrigam apenas micróbios amistosos do intestino com uma dieta livre de antígenos alimentares induz a diminuição das células pTreg (ROR^t) ^– , células sem o receptor. Uma vez que uma diminuição no número de células  pTreg pode ser desencadeado pela depleção preferencial de células tolerogênicas à presença de antígeno (tais como as células dendríticas) que estimulam a geração pTreg, Kim et al. analisou ​​subconjuntos de células dendríticas no intestino delgado de ratos isentos de antígenos de alimentos. As células dendríticas (CD103 + CD11b +), que estimulam a produção de células pTreg (9, 10) diminuíram em 40%, indicando um papel importante na produção de células pTreg como resposta a antígenos alimentares. No entanto, outros fatores que regulam a produção de células pTreg continuam a ser elucidados, como indicado pela pequena redução no número destas células dendríticas.

Uma vez que os ratos isentos de antígenos dos alimentos não mostraram nenhuma patologia intestinal após uma dieta com ração normal, Kim et al. utilizou dois modelos experimentais diferentes para avaliar a forma como as células pTreg induzidas por antígenos alimentares modulam a resposta imunitária contra antígenos alimentares. Células transgênicas T CD4+ que reagem à ovalbumina foram transferidas para ratos livres de antígenos alimentares ou sem germes, ou para ratos que albergam apenas bons micróbios do intestino, antes desses animais serem alimentados com ovalbumina. A ovalbumina aumentou a proliferação de células T CD4 + específicas de ovalbumina e inibiu a geração de células pTreg específica para ovalbumina no intestino delgado dos ratos isentos de antígenos de alimentos, em comparação com ratos com bons micróbios intestinais ou ratos livres de germes. Este efeito também foi observado nos nódulos linfáticos mesentéricos que drenam o intestino, mas não no baço, indicando uma perda sistêmica local, mas não da tolerância. Alimentar com ovalbumina uma cepa de ratos que foram mais suscetíveis a alergias, e que também era livre de antígeno de alimentos em sua dieta, desencadeou diarreia grave e impulsionou a produção de imunoglobulina- E contra a ovalbumina, sugerindo que as células pTreg induzidas por antígeno alimentar contribuem para o controle de alergias.

Em conjunto, estes dados demonstram que os componentes alimentares induzem a produção de células pTreg ROR^t  ^- no intestino delgado. Estas células parecem contribuir para o controle de respostas de células T locais (células T auxiliares), dependendo do contexto experimental, e são fenotipicamente e funcionalmente distintos de células pTreg ^+ induzidas pela microbiota (3, 9). No entanto, não está claro se essas células pTreg induzidas por antígenos de alimentos são também responsáveis ​​pelos efeitos sistémicos da tolerância oral. Tem sido sugerido que os antígenos alimentares circulantes que são absorvidos e apresentados pelas células-residentes do fígado contribuem para o estabelecimento da tolerância sistémica (5). Seria também interessante analisar o perfil de transcrição de células pTreg induzidas pelo antígeno alimentar. Será que elas expressam outras linhagens de células T (6) ou fatores de transcrição específicos de tecido (11), que oferecem uma visão sobre sua geração, manutenção e função?

Artigo da revista Science de fevereiro de 2016, pgs 810-811.

As referências bibliográficas se encontram disponíveis no artigo original.